Βαλασοπούλου Ιωάννα, Παθολόγος
Η Παθογένεια του καρκίνου: Τι είναι ο καρκίνος και πώς σχηματίζεται. H κυτταρική και γενετική προέλευση του καρκίνου.
Πώς το εξωτερικό περιβάλλον μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση καρκίνoυ?
Τι είναι ο καρκίνος και ποιοι παράγοντες μπορούν να τον προκαλέσουν;
Ο οργανισμός για να αναπτυχθεί φυσιολογικά και με υγιή τρόπο θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ομαλά και με κανονικό τρόπο η κυτταρική εξέλιξη , ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και η διαφοροποιήση του κάθε κυττάρου προς τις διαφορές μορφές των ιστών .
Η φυσιολογική ανάπτυξη και διατήρηση ενός οργανισμού βασίζεται σε ένα πολύπλοκο και εξαιρετικά ακριβές σύστημα ελέγχου της κυτταρικής αύξησης και διαφοροποίησης.
Παραδείγματος χάριν, τα ανώτερα μετάζωα είναι πολυκύτταροι και μακρόβιοι οργανισμοί και η διατήρησή τους απαιτεί τη ύπαρξη κυττάρων με ισχυρό δυναμικό διαίρεσης, που θα ανανεώνουν τα κύτταρα των ιστών, ώστε να αποφεύγεται η φθορά και η εκφύλισή τους.
Ωστόσο η εκτροπή των κυττάρων από την ισορροπημένη αύξηση , μπορεί να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη παραγωγή σωματικών κυττάρων, γεγονός (η ανεξέλεγκτη παραγωγή κυττάρων) το οποίο χαρακτηρίζει έναν όγκο.
Οι απόγονοι ενός τέτοιου απορρυθμισμένου κυττάρου συσσωρεύουν επιπρόσθετα και σταδιακά, στη μακρόχρονη ζωή του οργανισμού, ένα κρίσιμο αριθμό γενετικών αλλοιώσεων και επιγενετικών τροποποιήσεων, που μπορεί να οδηγήσει στον καρκινικό τους μετασχηματισμό.
Σήμερα γνωρίζουμε ότι η καρκινογένεση είναι μια μακροχρόνια με πολλά στάδια διαδικασία που μπορεί να διαρκέσει δυο, τρεις, ή περισσότερες δεκαετίες.1
Με τον όρο «Κακοήθης Εξαλλαγή» εννοούμε την διαδικασία κατά την οποία ένα φυσιολογικό κύτταρο μετατρέπεται σταδιακά σε καρκινικό.
Στην φυσιολογία ενός κυττάρου χρειάζεται να πραγματοποιηθούν 7 θεμελιώδεις αλλαγές οι οποίες θα καθορίσουν την δημιουργία του κακοήθους φαινότυπου.
Το κύτταρο θα πρέπει να παράγει από μόνο του τα σήματα ανάπτυξης και πολλαπλασιασμού. Τα κύτταρα των όγκων έχουν τη δυνατότητα να πολλαπλασιάζονται χωρίς την ύπαρξη εξωτερικών ερεθισμάτων-σημάτων πολλαπλασιασμού, αλλά λόγω ενεργοποίησης ογκογονιδίων.
Έλλειψη ευαισθησίας στη δυνατότητα αναστολής του πολλαπλασιασμού τους. Τα καρκινικά κύτταρα δεν ανταποκρίνονται σε μόρια ανασταλτικά του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, στα οποία τα φυσιολογικά κύτταρα μπορούν και ανταποκρίνονται, όπως είναι ο μετασχηματίζων αυξητικός παράγοντας-β TGF-β (transforming growth factor-β) και οι αναστολείς των κινασών που εξαρτώνται από τις κυκλίνες (cyclin-dependent kinases).
Διαφυγή από την απόπτωση. Τα κύτταρα των όγκων είναι ανθεκτικά στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, καθώς έχουν αδρανοποιημένο το γονίδιο p53, το οποίο έχει τη δυνατότητα να καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου.
Ελαττωματικοί μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA, καθώς τα καρκινικά κύτταρα αποτυγχάνουν να επιδιορθώσουν τις βλάβες που συσσωρεύονται στο DNA κατά τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου
Απεριόριστη δυνατότητα πολλαπλασιασμού, η οποία συνδέεται με την ακεραιότητα της δομής και λειτουργίας των τελομερών.
Έντονη αγγειογένεση. Οι όγκοι δεν είναι δυνατόν να αυξηθούν χωρίς τη βοήθεια των αγγείων, η οποία αγγειογένεση πυροδοτείται από συγκεκριμένους παράγοντες ο κυριότερος εκ των οποίων είναι ο αυξητικός παράγοντας του ενδοθηλίου των αγγείων VEGF (vascular endothelial growth factor).
Ικανότητα διήθησης και μετάστασης. Η μετάσταση αποτελεί τη βασικότερη αιτία θανάτου από την ασθένεια του καρκίνου και εξαρτάται τόσο από εσωτερικές (εγγενείς) διαδικασίες του κυττάρου όσο και από ερεθίσματα του περιβάλλοντος των ιστών.
Η πρόοδος της μοριακής βιολογίας επέτρεψε τα τελευταία χρόνια την καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου, τις λεπτομέρειες και τους περιορισμούς του διπλασιασμού του DNA, του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου της απόπτωσης, της αγγειογένεσης, της διήθησης και τέλος της μετάστασης2.
Πως δημιουργείται ο καρκίνος από τα κύτταρα?
Μια πιθανή εξήγηση για την προέλευση του καρκίνου από το ίδιο το κύτταρο του ανθρώπου
Ο καρκίνος είναι μια γενετική νόσος λόγω της συγκέντρωσης πολλών μεταλλαγών, οι οποίες επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα να αποφεύγουν τον έλεγχο του τοπικού κυτταρικού περιβάλλοντος και εν τέλει τον έλεγχο ολόκληρου του οργανισμού.
Γεγονός πάντως είναι, ότι όταν ένα τμήμα του φυσιολογικού χρωμοσώματος παρεκτραπεί από τη φυσιολογική του δομή, χάνει τις επιπλέον πληροφορίες για τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου.
Αυτό σημαίνει ότι το αρχικό χημικό, ιογενές ή φυσικό ερέθισμα στο οποίο αποδίδεται η δημιουργία του νεοπλάσματος κατά κάποιο τρόπο διαιωνίζεται και έτσι σχηματίζεται ο όγκος, με συσσώρευση και άλλων μεταλλάξεων3.
Δυο μοντέλα εξηγούν την κυτταρική προέλευση του καρκίνου, ένα μονοκλωνικό και ένα πολυκλωνικό μοντέλο.
Στο μονοκλωνικό μοντέλο, ένα μοναδικό φυσιολογικό κύτταρο μετατρέπεται σε καρκινικό κύτταρο διαμέσω ποικίλων και διαφορετικών γεγονότων που προκαλούν μεταλλ’αξεις. Το καρκινικό κύτταρο είναι τότε ικανό να πολλαπλασιάζεται ανεξέλεγκτα και να δημιουργεί μια ομοιογενή καρκινική μάζα. Ως επακόλουθο, υπάρχουν γενετικές παρεκκλίσεις (aberrations) που συντηρούνται από μερικά από αυτά τα κύτταρα έχουν σαν αποτέλεσμα την ετερογένεια του πληθυσμού των καρκινικών κυττάρων, η οποία είναι χαρακτηριστική πολλών όγκων.
Τα περισσότερα πειραματικά δεδομένα ευνοούν την μονοκλωνική προέλευση του καρκίνου.
Στο πολυκλωνικό μοντέλο, πολλαπλά φυσιολογικά κύτταρα μετατρέπονται ταυτόχρονα σε καρκινικά κύτταρα. Αυτά τα καρκινικά κύτταρα είναι ικανά να πολλαπλασιάζονται ασταμάτητα και να δημιουργούν μια ετερογενή καρκινική μάζα.
Στο πρώτο μοντέλο, ο καρκίνος αρχίζει από ένα μόνο κύτταρο το οποίο υπόκειται σε κληρονομικές αλλαγές, οι οποίες πυροδοτούν συνεχή πολλαπλασιασμό και επέκταση των κυττάρων , καταλήγοντας στα δισεκατομμύρια των κυττάρων που συχνά είναι απαραίτητα για τη δημιουργία του όγκου.
Όλα τα κύτταρα του καρκίνου προήλθαν από ένα και μόνο πρόγονο κλώνο.
Ένα εναλλακτικό μοντέλο υποθέτει ότι πολλαπλά κύτταρα μέσα σε έναν ιστό ταυτόχρονα αλλάζουν σε μια καρκινική κατάσταση, πιθανώς σαν αποτέλεσμα ενός εξωγενούς παράγοντα.
Οι περισσότερες πειραματικές αποδείξεις ευνοούν τη μονοκλωνική προέλευση του καρκίνου.
Ένα κλασικό παράδειγμα που επιδεικνύει την μονοκλωνική καταγωγή του καρκίνου προέρχεται από τη μελέτη της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ), ένα νόσημα που αφορά τυπικά τους ενήλικες.
Η ΧΜΛ σχετίζεται με μια συγκεκριμένη χρωμοσωμική ανωμαλία, η οποία έχει σαν αποτέλεσμα τη διαμετάθεση των γονιδίων μεταξύ των μακρών άκρων των χρωματοσωμάτων 9 και 22. Αυτή η διαμετάθεση έχει σαν αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός παρεκκλίνοντος (aberrant) ογκογονιδίου, το οποίο παίζει ρόλο στη παθογένεια της ΧΜΛ. Στο σημείο της θραύσης και της επανένωσης έχει ταυτοποιηθεί η αλληλουχία και διαφέρει σημαντικά μεταξύ διαφορετικών ασθενών, αλλά το σημείο της θραύσης είναι κοινό για όλα τα κύτταρα της ΧΜΛ σε ένα συγκεκριμένο ασθενή4.
Οι περισσότεροι όγκοι προέρχονται από τη διαίρεση ενός μητρικού κυττάρου, η οποία διαίρεση χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση των πρώτο-ογκογονιδίων , και συχνά ανεξέλεγκη ενεργοποιηση των γονιδίων που ρυθμίζουν την ανάπτυξη του κυττάρου αλλά ταυτόχρονα η διαίρεση αυτή χαρακτηρίζεται και από την καταστολή των ογκοκατασταλτικών γονιδίων και των γονιδίων διαφοροποίησης που ρυθμίζουν την ανάπτυξη και την επιδιόρθωση των ιστών.
Το γεγονός αυτό ερμηνεύει τον ακανόνιστο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και την ανώμαλη διαφοροποίησή τους προς μη φυσιολογικά πρότυπα των ιστών. Τα νεοπλασματικά κύτταρα διαφέρουν σημαντικά από τα φυσιολογικά, παρά το γεγονός ότι συχνά το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου αποτυγχάνει να τα αναγνωρίσει ως ξένα και να τα εξουδετερώσει5.
Πώς το εξωτερικό περιβάλλον επηρεάζει την πρόκληση καρκίνου
Η κακοήθης εξεργασία είναι μια γενετική διαταραχή που αρχίζει από ένα μεμονωμένο σωματικό κύτταρο, δηλαδή μια μονοκλωνική διαταραχή.
Στους ανθρώπους, αλλά και στα ζώα, μπορεί να προκληθεί από επιβλαβείς χημικούς, ιογενείς ή φυσικούς παράγοντας που έχουν μεταλλαξιογόνο δράση6.
Από τα στατιστικά στοιχεία διαφόρων χωρών και ολοκληρωμένες επιδημιολογικές μελέτες, οι βασικές αιτίες κακοηθών νεοπλασμάτων στον άνθρωπο παρουσιάζονταν να είναι η διατροφή, το κάπνισμα, τα οινοπνευματώδη ποτά, οι εκθέσεις στο εργασιακό περιβάλλον, οι λοιμώξεις, η έκθεση σε ακτινοβολίες και η ρύπανση του περιβάλλοντος.
Στα τέλη της δεκαετίας του 1970 είχε παρατηρηθεί ότι σημαντικός αριθμός περιπτώσεων κακοηθών νεοπλασμάτων οφείλονταν σε εκθέσεις στο εργασιακό περιβάλλον. Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες επιβεβαίωναν την υψηλή συχνότητα επαγγελματικών καρκίνων σε διάφορα επαγγέλματα, ιδιαίτερα για εκθέσεις σε καρκινογόνες χημικές ουσίες, ακτινοβολίες και ραδιενέργεια.
Το 1978, τρία από τα σημαντικότερα ινστιτούτα έρευνας των ΗΠΑ (National Cancer Institute – NCI, National Institute Of Environmental Health Sciences – NIEHS, National Institute of Occupational Safety and Health, OSHA) ανακοίνωσαν υπό μορφή έκθεσης τα συμπεράσματα μελέτης για τους κινδύνους των εργαζομένων από επαγγελματικούς καρκίνους. Οι εκτιμήσεις έγιναν με στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες για τις καρκινογόνες ουσίες: αρσενικό, αμίαντος, βενζόλιο, νικέλιο, χρώμιο και αποστάγματα πετρελαίου.
Σύμφωνα με την έκθεση, «…Οι επαγγελματικοί καρκίνοι (θα) ευθύνονται για πάνω από το 20% όλων των αναμενόμενων θανάτων από κακοήθη νεοπλάσματα για τις επόμενες δεκαετίες στις ΗΠΑ. Ειδικά για τον αμίαντο, η συνεισφορά του εκτιμάται ότι θα είναι 13-18%, ενώ για τις άλλες καρκινογόνες ουσίες υπολογίζεται σε περίπου 10-20%. Η έκθεση «OSHA 1978» συμπίπτει με την περίοδο της μεγάλης αφύπνισης της κοινής γνώμης για την περιβαλλοντική ρύπανση και την ποιότητα ζωής στις αναπτυγμένες χώρες. Η αστικοποίηση, η αυξανόμενη χρήση ιδιωτικών μέσων μεταφοράς, η υψηλή κατανάλωση ενέργειας και η ολοένα και μεγαλύτερη χρήση αγροχημικών, πρόσθετων τροφίμων και συνθετικών υλικών, ήταν φυσικό να αλλάξουν ριζικά την ποιότητα ζωής δισεκατομμυρίων ανθρώπων.
Το 1981, το Κογκρέσο των ΗΠΑ (Office of Technology Assessment) ανέθεσε στους Doll και Peto να ερευνήσουν τις αιτίες και τους κινδύνους για τους διάφορους τύπους καρκίνου στον άνθρωπο από το περιβάλλον (Technologies for determining cancer risk from the environment). Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τις στατιστικές της εμφάνισης καρκίνων στις ΗΠΑ για την περίοδο 1933 – 1978 και άλλα στατιστικά στοιχεία.
Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις, οι κυριότεροι παράγοντες είναι οι εξής:
Η διατροφή
Το κάπνισμα και τα προϊόντα καπνού
Το αναπαραγωγικό σύστημα και η σεξουαλική συμπεριφορά
Οινοπνευματώδη ποτά
Εκθέσεις στο εργασιακό περιβάλλον
Ρύπανση του περιβάλλοντος
Βιομηχανικά προϊόντα
Πρόσθετα τροφίμων
Ιατρογενείς παράγοντες
Γεωφυσικοί παράγοντες7.
Οι ακτινοβολίες ανάλογα με τη φύση τους, μπορούν να προκαλέσουν είτε τροποποιήσεις μεμονωμένων βάσεων είτε δημιουργία συμπλόκων στο DNA όπως τα διμερή θυμίνης. Οι ιονίζουσες ακτινοβολίες (κοσμική ακτινοβολία, ακτινοβολία τύπου α, β και γ, ακτίνες Χ) μπορούν α προκαλέσουν αφενός θραύσεις στα χρωμοσώματα και αφετέρου τροποποιήσεις στα νουκλεοτίδια, μέσω της παραγωγής ελευθέρων ριζών8.
Λοιμώξεις, φλεγμονή και βιολογικοί παράγοντες, βακτήρια, παράσιτα, ιοί.
Μερικοί από τους DNA ιούς ( ιος της ηπατίτιδας Β) και τους ρετροϊούς μπορούν να προκαλέσουν καρκινικό μετασχηματισμό στα κύτταρα που μολύνουν, γι’ αυτό και χαρακτηρίζονται ως ιοί που προκαλούν καρκίνο. Η ογκογόνος δράση τους προέρχεται από την ικανότητά τους να ενσωματώσουν το γενετικό τους υλικό στο DNA του κυττάρου ξενιστή και να παράγουν μια ή και περισσότερες ιϊκές πρωτεϊνες, που ονομάζονται ογκογόνες πρωτεϊνες ή πρωτεϊνες μετασχηματισμού (Transforming Proteins).
Είναι κληρονομικός ο καρκίνος;
Η οικογενειακή συγκέντρωση (familial clustering) της ευπάθειας στον καρκίνο (cancer susceptibility) ή αλλιώς γενετική προδιάθεση έχει διαπιστωθεί εδώ και αιώνες. Παρόλα αυτά, μόνο πριν από 30 χρόνια επιστήμονες και γενετιστές διαφωνούσαν έντονα εάν τα καρκινικά σύνδρομα είχαν όντως γενετική κληρονομική βάση σε αντίθεση με μια περιβαλλοντική αιτιολογία. Ενώ πριν από τρεις δεκαετίες η αναγνώριση οικογενειών ευπαθών σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου, δυστυχώς συνοδευόταν από ένα περιορισμένο σύνολο διαγνωστικών και θεραπευτικών εργαλείων, σήμερα η πρώιμη γενετική εξέταση για κάποια από αυτά τα σύνδρομα ευπάθειας – γενετικής προδιάθεσης στον καρκίνο έχει αποδειχθεί καίρια λόγω των προληπτικών προσεγγίσεων που υπάρχουν.
Η περαιτέρω, λεπτομερής γνώση των «οδών μεταγωγής σήματος» και των απορρυθμισμένων κυτταρικών λειτουργιών ως αποτέλεσμα των διαφόρων κληρονομούμενων γενετικών ελαττωμάτων θα επιτρέψει την παραγωγή στοχευμένων «χημειοπροληπτικών» θεραπειών που ίσως μια μέρα να αντικαταστήσουν τις χειρουργικές προληπτικές μεθόδους9.
Η ανάπτυξη ενός νεοπλάσματος επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες και πραγματοποιείται σε στάδια, αποτελώντας μια διαδικασία που οφείλεται σε γενετικές βλάβες (μεταλλάξεις) ενός σωματικού κυττάρου λόγω της επίδρασης εξωγενών (περιβαλλοντικών) κυρίως παραγόντων.
Οι γενετικές μεταλλάξεις δημιουργούνται κατά την διάρκεια της ζωής του ατόμου και είναι συνήθως πολλαπλές, αυτή δε η συσσώρευση αποτελεί την γενετική βάση του νεοπλάσματος10.
Πριν από 30 χρόνια, ο Alfred Knudson έλυσε ένα γενετικό παράδοξο που αφορούσε τη γενετική προδιάθεση στον καρκίνο διατυπώνοντας την πρωτοποριακή υπόθεση «των δυο χτυπημάτων» (the ‘’two hit hypothesis’’). Μέχρι τότε, ήταν διαπιστωμένο ότι τα σύνδρομα της ευπάθειας στον καρκίνο ήταν δυνατό να κληρονομούνται με τον επικρατούντα τρόπο π.χ. το ρετινοβλάστωμα. Σε αντίθεση, εργαστηριακά δεδομένα, υποδείκνυαν ότι αν τα κύτταρα είχαν γονίδια για να αντιτίθενται στην ογκογένεση, αυτά τα γονίδια έπρεπε να είναι υπολειπόμενα στην ογκοκατασταλτική τους δράση. Ο Knudson διατύπωσε ότι η προδιάθεση προκύπτει σαν αποτέλεσμα μιας ετερόζυγης σε γαμετικό κύτταρο μετάλλαξης σε ένα τέτοιο ογκοκατασταλτικό γονίδιο, ενώ μια δεύτερη επίκτητη σωματική μετάλλαξη θα απαιτούνταν για να αναπτυχθεί ένας όγκος. Αυτό το μοντέλο υπέθετε ότι ένα «δεύτερο χτύπημα» θα συνέβαινε στο φυσιολογικό αλλήλιο που απέμενε αυτού του υποθετικού ογκοκατασταλτικού γονιδίου, έτσι έλυσε το παράδοξο. Σε αυτή την υπόθεση «των δυο χτυπημάτων» εξαιτίας της 100% πιθανότητας τελικά να χαθεί το δεύτερο ογκοκατασταλτικό αλλήλιο, η προδιάθεση για καρκίνο παρουσιάζει επικρατούσα κληρονομικότητα. Αργότερα αυτή η υπόθεση επικυρώθηκε από την κλωνοποίηση του γονιδίου του ρετινοβλαστώματος RB1.
Το ρετινοβλάστωμα είναι όγκος των φωτουποδοχέων του αμφιβληστροειδούς. Συμβαίνει σε 1 σε κάθε 20.000 παιδιά και ο όγκος εμφανίζεται από τη στιγμή της γέννησης και μέχρι 8 χρονών11.
Η γενετική βλάβη των κυττάρων είναι αποτέλεσμα της επίδρασης των ογκογόνων παραγόντων σε τέσσερεις κυρίως ομάδες γονιδίων:
Στα πρωτο-ογκογονίδια (προάγουν ανάπτυξη του κυττάρου)
Στα ογκοκατασταλτικά γονίδια (αναστέλλουν την ανάπτυξη του κυττάρου)
Στα γονίδια που ρυθμίζουν την απόπτωση
Στα γονίδια που ρυθμίζουν την επιδιόρθωση του DNA
Σε 5-10% των περιπτώσεων συνηθισμένων καρκίνων του ανθρώπου, όπως ο καρκίνος του μαστού και του παχέος εντέρου, η πρώτη μετάλλαξη συχνά κληρονομείται και στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει υψηλός κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου στο άτομο και στους συγγενείς του.
Οι κυριότερες ενδείξεις που θέτουν την υποψία της κληρονομικής προδιάθεσης ενός ατόμου να αναπτύξει κάποιο νεόπλασμα είναι:
Η ανάπτυξη νεοπλάσματος σε άτομο νεότερης ηλικίας από την τυπικά επιδημιολογικά περιγραφόμενη
Η ανάπτυξη πολλαπλών πρωτοπαθών όγκων στο ίδιο άτομο
Η ανάπτυξη παρόμοιου νεοπλάσματος σε δύο ή περισσότερα άτομα, 1ου ή 2ου βαθμού συγγενείας
Η υψηλή συγκέντρωση νεοπλασμάτων σε συγγενικά άτομα της ίδιας οικογένειας
Ο κληρονομικός χάρτης που υποδεικνύει την επαναλαμβανόμενη ανάπτυξη νεοπλασμάτων κληρονομουμένων, κατά επικρατούντα ή υπολειπόμενο χαρακτήρα
Το άτομο ανήκει σε συγκεκριμένη εθνική ομάδα με ιδιαίτερη επίπτωση ορισμένων μορφών νεοπλασμάτων10.
Πηγές αναφοράς
Ευθυμία Κυτράκη, Κωνσταντίνος Τρούγκος, «Η βιολογία του καρκίνου», Εκδόσεις Πασχαλίδη. Σελ.2
Γαζούλη Μαρία-Λέκτορας, Παπανικολάου Ελένη- Μεταδιδακτορική Ερευνήτρια, ΜΠΣ «Νεοπλασματική Νόσος στον Άνθρωπο Σύγχρονη Κλινικοπαθολογοανατομική Προσέγγιση και ‘Έρευνα», 2010
Νακοπούλου Λυδία- Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής, Γαζούλη Μαρία –Λέκτορας, Παπανικολάου Ελένη Μεταδιδακτορική Ερευνήτρια, «Μονοπάτια στην κακοήθη Εξαλλαγή» , ΜΠΣ «Νεοπλασματική Νόσος στον Άνθρωπο Σύγχρονη Κλινικοπαθολογοανατομική Προσέγγιση και ‘Ερευνα», 2010.
Hans Oluv Adami,David Hunter, D.Trichopoulos, “Textbook of Cancer Epidemiology“, Oxford Press 2008 p 45-46
Hans Oluv Adami, op cit
Λυδία Νακοπούλου- Καθηγήρια Παθολογικής Ανατομικής op cit
Dr Βαλαβάνης «Περιβάλλον και κακοήθεις Νεοπλασίες», Αθήνα Εκδόσεις Βητα 2000, σελ 21
Ευθυμία Κυτράκη Κωνσταντίνος Τρούγκος , «Βιολογία του καρκίνου» 2η Έκδοση, Εκδόσεις Πασχαλίδη σελ 2
De Vita , Hellmanns , Rosenberg. “ Cancer Principles and Practice of Oncology” Lippincots 2008 p157
Aγάθη Κονδή Παφίτη «Νεοπλασία και καρκίνος» ΜΠΣ «Νεοπλασματική Νόσος στον Άνθρωπο Σύγχρονη Κλινικοπαθολογοανατομική Προσέγγιση και ‘Ερευνα» 2010
De Vita ,op cit
Toggle
Ηλεκτρονικός Επαγγελματικός Οδηγός Ελλάδας
ΜΑΧΗΣ ΚΡΗΤΗΣ 121 - Ηράκλειο
2810371444
6972174272
1 από 47
